Цепочки ДНК обычно заканчиваются особыми многократно повторяющимися последовательностями нуклеиновых кислот – теломерами. Подобно пластмассовым наконечникам на шнурках, теломеры предназначены для предохранения генов, несущих информацию о всех признаках организма, от различных вредных воздействий, повреждений и износа. Но, белкам, участвующим в процессе удвоения ДНК, обычно не удается копировать последовательность теломер в полном объеме. Таким образом, с каждым последующим делением клетки теломеры становятся несколько короче и, таким образом, сокращается резерв способности клетки к делению.
// Коммерческая биотехнология | Сигареты ускоряют процесс старения ДНК
В ходе клеточного старения активность фонтанной системы может меняться, и это могло бы коррелировать с укорочением теломер, обусловленного процессами концевого недокопирования ДНК.
// Medline.ru - Биомедицинский журнал СТАРЕНИЕ КАК УНИВЕРСАЛЬНАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ "БОЛЕЗНЬ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ" : КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ И РНК-ЗАВИСИМАЯ ИОННАЯ МОДУЛЯЦИЯ ПРОДУКТИВНОСТИ ГЕНОВ
Впервые на возможный механизм работы подобного “хронометра” указал в 1971 году в чисто теоретической статье наш соотечественник, сотрудник Института эпидемиологии и микробиологии Академии наук СССР А.М.Оловников. Идея его сводилась к следующему. Еще до деления клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго смотанную длиннющую нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется еще до ее “сматывания” в хромосому с помощью специального фермента ДНК-полимеразы. Если несколько вольно сравнить ДНК с рельсовым путем, то этот фермент будет напоминать рельсоукладчик, который ездит по рельсам, которые сам же рядом с собой и укладывает. Пока ДНК-полимераза трудится на всем протяжении пути – все в порядке. Никаких проблем. Но как только она доезжает до своеобразного тупика, то есть одного из двух концов молекулы ДНК, тут-то и возникает сбой. ДНК-полимераза просто не способна построить копию этих кончиков. Следовательно, при каждом делении клетки нити ее ДНК должны становиться чуть короче.
Позже это красивое открытие, сделанное, как говорят, на кончике пера, блестяще подтвердилось. В процессе образования похожей на сосиску хромосомы укороченные концы ДНК довольно логично оказываются расположенными на ее краях – теломерах. Укорачивание теломер как раз и является теми молекулярными часами, которые отсчитывают число клеточных делений.
Выяснилось, что при каждом делении клетки теряют от 50 до 200 азотистых оснований на концах нитей ДНК – своеобразных букв, из которых состоит эта макромолекула. По счастью, в теломерах не закодированы важные для клетки белки. Теломеры состоят из одинаковых уныло повторяющихся последовательностей нуклеотидов, длина которых указывает на количество делений, которые еще может осуществить клетка.
Что же происходит с теломерами у потенциально бессмертных одноклеточных? В 1985 году у инфузорий тетрахимен обнаружили фермент, активно достраивающий концы теломер, с которыми не справлялась ДНК-полимераза. Тем самым этим клеткам обеспечивалась возможность бесконечно воспроизводиться. Фермент назвали теломеразой и вскоре обнаружили его у большинства клеток, с которыми обычно экспериментируют биологи, – у дрожжей, у некоторых насекомых, червей и растений. До 90 процентов опухолей человека обладают теломеразной активностью, а вот в нормальных клетках тела (так называемых соматических), наоборот, эти ферменты найти не удается. Таким образом, можно напрямую связать активность теломеразы и пролиферативный потенциал клеток (то есть их способность к делению).
// И. СПИВАК, С. АФОНЬКИН | Тернистый путь к бессмертию | Газета "Первое сентября" N 13/2000
В начале 60-х годов американский учёный Леонард Хейфлик обнаружил, что при культивировании в питательной среде вне организма in vitro нормальные диплоидные (соматические) клетки человека способны делиться лишь ограниченное число раз. Предельное число делений зависело от возраста того, кому принадлежали клетки, взятые в культуру. Так, клетки от новорождённых детей могли пройти 80-90 делений, в то время, как клетки от 70-летних стариков делились только 20-30 раз. Максимальное число клеточных делений было названо "лимитом Хейфлика".
В 1971 году отечественный учёный А.М. Оловников в своей "теории маргинотомии" (от латин. marginalis - краевой, tome - сечение) предположил, что в основе ограниченного потенциала удвоения нормальных соматических клеток, растущих в культуре in vitro, может лежать постепенное укорочение ДНК хромосом с каждым раундом репликации.
Известно, что хромосомы соматических клеток человека несут на каждом конце многократно повторённые гексамеры - TTAGGG, общая длина которых может достигать 10 тысяч пар нуклеотидов. В комплексе со специфическими белками такие тандемные повторы образуют концевые районы хромосом- теломеры. Эти специализированные структуры защищают кодирующую часть ДНК от действия экзонуклеаз, предотвращают неправильную рекомбинацию хромосом и позволяют им прикрепляться к ядерной оболочке. Известно также, что в ходе культивирования in vitro некоторых клонов нормальных клеток (например, фибробластов человека) происходит укорочение теломер в среднем на 50 пар нуклеотидов за каждый цикл деления. Подобное укорочение хромосом происходит in vivo в подавляющем большинстве дифференцированных клеток человека.
Потеря концевых последовательностей при репликации ДНК является одной из причин старения и гибели большинства соматических клеток. Тот же А.М. Оловников предположил, что в клетках организмов, размножающихся вегетативным путём, а также в эмбриональных, стволовых, половых и неограниченно долго делящихся в культуре раковых клетках, "проблема концевой репликации" разрешается за счет существования особого биологического механизма. Эта гипотеза подтвердилась с открытием в 1985 г. теломеразы- фермента, способного наращивать концы линейных молекул ДНК-носителей генетической информации.
// СНМ ИЦиГ /
Here we report that the lifespan of mice cloned from somatic cells is significantly shorter than that of genotype- and sex-matched controls, most likely due to severe pneumonia and hepatic failure. This finding demonstrates the possibility of long-term deleterious effects of somatic-cell cloning, even after normal birth.
In all animals, except of Japanese black beef cattle, the vast majority (>97%) of cloned embryos perish before reaching full term. Even in the Japanese cattle, less than 20% of cloned embryos reach the adulthood. This low efficiency of cloning seems to be due largely to faulty epigenetic reprogramming of donor cell nuclei after transfer into recipient oocytes. ...
Thus far, the majority of cloned mice that survived birth, had a normal life span and were fertile. However, these animals may not be totally free of health problems. Postpubertal obesity in certain strains of mice is one example.
Старение
Недавно было обнаружено, что длительность жизни нейронов мозга зависит от среды, в которой они находятся. Если пересадить нейроны мыши в мозг крыс, живущих намного дольше мышей, продолжительность жизни этих нервных клеток может более чем вдвое превысить средний срок, отмеренный природой мышам. Исследования методом гетерохронного парабиоза, при котором кровеносные системы двух животных разного возраста объединяют хирургическим путем, показали, что при этой операции старое животное молодеет, а молодое, наоборот, стареет. Очевидно, возрастное снижение активности клеток может быть результатом воздействия циркулирующих в крови факторов, состав которых меняется с возрастом.
В недавно опубликованном обзоре Ден Сюй из Китая и Хидетоши Тахара из Японии («Advanced drug delivery reviews», 2013, 65, 3, 368–375, doi: 10.1016/j.addr.2012.07.010) обосновали гипотезу о том, что важнейшую роль в координации процессов клеточного старения выполняют экзосомы, а точнее, переносимые ими микроРНК. Некоторые из них могут способствовать старению, запуская сигнальные пути, ведущие к одряхлению организма, другие защищают от этих процессов. Экзосомы из состарившихся клеток с помощью своей микроРНК так изменяют микроокружение, что оно начинает благоприятствовать возрастным заболеваниям, понижению иммунитета, воспалению и нарушению функций различных органов. В обзоре приведен список кандидатных микроРНК, как способствующих, так и противодействующих старению.